2013年权威期刊Science将癌症免疫疗法列为年度科学突破之首，免疫治疗在肿瘤领域的大名响彻全球。近些年来，免疫治疗更是突飞猛进，彻底改变了传统的肿瘤治疗格局，甚至被视为彻底治愈肿瘤的希望之光。免疫治疗的普及已经成“早晚之事”。但“早”与“晚”之间还有一个问题亟待解决：免疫治疗早用好还是晚用好？ 肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。因此肿瘤免疫治疗需要唤醒身体的免疫细胞来清除癌细胞。 但前期的化疗、放疗往往有可能损害身体原有的免疫状态。 此外，一项荟萃分析研究显示在免疫治疗开始时ECOG评分低的患者5年生存率会有所增加，这也提示免疫治疗应在患者早期身体状态较好的时候尽快应用²。(ECOG评分标准是从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力的指标，评分越低，健康状况越好) 当然，尽管免疫治疗从理论上而言“早用早好”，但是否可以付诸于临床实践，还需经过与现有的传统治疗方案（如化疗、靶向治疗）的科学比较，才能够得出确切的结论。 这都似乎是免疫治疗“早用早好”的有力证明。 此外，免疫治疗也还在胃癌、肝细胞癌等领域向一线发起了冲击，并且有望改变这些肿瘤领域的治疗格局³'?。 然而，值得注意的是，目前免疫治疗的一线研究基本上都属于国外研究，国人入组较少，缺少中国本土数据。 好在随着中国新药研发和临床医学实力的飞速发展，越来越多的中国本土研究数据进入了全球视野，也给全球医药行业发展注入了新鲜血液。 就在不久前，2020美国临床肿瘤学年会（ASCO）上公布了一项替雷利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇对比仅用卡铂+紫杉醇作为未经治疗的晚期NSCLC患者一线治疗的有效性和安全性的III期、多中心、随机、开放研究（RATIONALE 307），填补了中国鳞癌人群免疫治疗的空白。这项研究是我国首个免疫联合化疗一线治疗肺鳞癌获得阳性结果的III期数据，为中国肺鳞癌患者一线免疫治疗打了一针强心剂?。 RATIONALE 307结果显示： 在安全性方面，替雷利珠单抗联合两种化疗方案的安全性均良好。 除RATIONALE 307研究之外，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的RATIONALE 304研究也已达到主要终点PFS，结果即将公布；替雷利珠单抗联合含铂双药化疗治疗一线广泛期SCLC患者的RATIONALE 312研究也正在进行中。 既然免疫治疗的治疗效果与患者的免疫状态密切相关，且已经在多个瘤种的一线治疗中取得了比较好的效果，那么能不能“万事放胆”，继续向前迈进，甚至应用到一线治疗之前呢？ 还真有很大的机会。 有研究认为，免疫治疗在合适的情况还可作为“新辅助治疗”应用到手术之前。2018年11月，《Nature Medicine》杂志发表了一个II期临床试验，在III期恶性黑色瘤患者中，对比手术前使用免疫联合治疗（PD-1联合CTLA-4）以及手术后使用免疫联合治疗的疗效，新辅助治疗并未导致手术延期或者额外增加手术并发症，并且生存数据和复发率数据表现更佳?。次年该杂志又发表了一项研究比较了在脑胶质瘤中使用PD-1单抗进行新辅助治疗和辅助治疗的结果，结果显示：手术前接受PD-1单抗治疗，相比于手术后接受PD-1单抗治疗，总生存期明显更长? 此后越来越多的研究者将目光投入到了免疫新辅助治疗之上，有研究者认为，在肿瘤还未切除时进行免疫治疗可以激发更广泛的免疫反应，同时死亡的癌细胞会释放抗原，会进一步刺激免疫系统的活性，产生更多肿瘤特异性的免疫细胞，从而提高免疫治疗的整体效果。 也许这时就有人会问了： 那如何权衡免疫新辅助治疗与手术之间的关系呢？耽误了手术怎么办？ 这的确是一个很关键的问题，现有的许多研究显示新辅助免疫治疗并不会延迟手术时机，反而有可能减少肿瘤负荷，甚至达到“降期”的效果?'?。临床上需要根据患者个人情况，具体分析判断是否进行免疫新辅助治疗。 不可否认，很多医生和患者会把免疫治疗作为“最后的希望”，习惯性地在常规手段无效后将其作为救命稻草，因此困扰着医生和患者的一个重要现实是：“救命稻草”早早上前线了，失败了怎么办？还能补救吗？ 当然可以。与癌症的战争中，一时胜败乃是常事。不必为此过多担心，况且早期免疫治疗失败之后我们还有很多方式应对。 首先，免疫单药失败后还有免疫治疗与其他药物的联合方案。免疫治疗可以与化疗、靶向药物乃至免疫药物联合，已经在肺癌、肾癌等领域被广泛应用，疗效值得肯定。 其次，即便出现免疫治疗无效，也可以二线继续使用化疗等治疗方式，在经过一段时间后还可考虑重启免疫治疗。 第三，免疫治疗有可能因为免疫相关不良反应（irAE）而停药，临床上可以通过减量、暂停等方式进行管理，待到不良反应或者消失后重新使用¹?。 总而言之，综合目前免疫治疗在各个瘤种中“后”积薄发的势头，在癌症“前”线大展身手已是大势，这个本世纪最热门的治疗方式会给我们带来什么样的惊喜，且让我们拭目以待吧。 最后提醒各位读者，本文只是对现有数据的盘点，现实中怎么用免疫治疗需要各方面权衡，遵从医嘱。 参考文献： 1.Landi L , et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2019) 7:316. 2.Salah Elmesidy, et al.J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1244-1254. 3.Janjigian YY, et al. J clin Oncol 2018; 36(28):2836-2844. 4.NCCN 肝细胞肝癌临床实践指南2020.1版. 5.Jie Wang et al, Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First line (1L) Treatment for Advanced Squamous Non Small Cell Lung Cancer (sq NSCLC) ，ASCO 2020. 6.Blank C U , et al. Nature Medicine, 2018. 7.Cloughesy T F , et al. Nat Med. 2019 Feb 11. 8.Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018;378:1976-86. 9.Cascone T, et al.J Clin Oncol ,2019,37 (suppl; abstr 8504). 10.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Management of Immunotherapy-Related Toxicities（Version 3.2020）.1. 早用早好，免疫状态如是说
2.向前向前向前，免疫治疗还能更早
3. 免疫治疗上“前”线，失败了怎么办
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